本文“Early Explosive Recurrence of Hepatocellular Carcinoma after Radical Resection: Risk Factors and Clinical Significance”在期刊Cancer Screening and Prevention上发表。

投稿：2023年8月17日；修回：2023年9月28日；接受：2023年10月16日；上线：2023年12月19日

肝癌是我国常见的恶性肿瘤之一。统计数据显示：2020年我国新发肝癌患者约41万例，排名第五位，死亡39.1万例，排名第三位。肝癌的诱因包括乙肝感染、酒精性肝硬化等。近年来，随着乙肝疫苗的接种，肝癌的发病率有所下降。但是，肝癌的治疗效果差，生存时间短，是一个不争的事实。

肝癌的治疗方法包括手术治疗、介入治疗、消融、放疗等。一般认为，手术治疗是肝癌的首选，但是，手术治疗并不适用于所有肝癌患者。首先，随着系统治疗的进步，靶向药物、免疫药物在肝癌的治疗方面一路“披荆斩棘”，已经达到了和传统的手术治疗相似的疗效，而免疫治疗的“持续应答”现象尤其使人印象深刻。对于伴有远处转移、门静脉癌栓、多发肝癌的中晚期肝癌患者，手术治疗能否作为首选治疗方法的争议从来没有停止过。其次，对于某些单发、孤立肝癌，又可能限于肿瘤的复杂位置、肝硬化的程度，导致手术成为了外科医生的畏途。即便是作为强适应症的早、中期肝癌，手术后2年的复发率仍然高达50%，其中不乏少数早期快速弥漫性复发的病例。在肝胆外科医生看来，这样的病例往往归咎于不寻常的肝癌恶性生物学行为或者不规范的手术技术（如术中对肿瘤的反复挤压或不完整的切除等）。随着介入、射频治疗相关肝癌超进展现象的报道，以及近年来免疫治疗超进展的深入研究，迫使我们不得不重新科学审慎地回答这一外科现象背后的原因：手术治疗本身是否会对某些肝癌快速复发或进展造成扳机效应呢？

任何治疗都是双刃剑。基于上述研究背景，我们对本中心的临床数据作了回顾性分析。最大的挑战在于，如何判断患者属于早期爆发性复发？由于术后（相当于系统治疗的基线）患者体内的显性肿瘤已消失，因此，直接借用免疫治疗超进展的定义，即采用肿瘤生长速率变化的指标（Tumor growth ratio, Tumor growth kinetics）不可行。因此，我们创新地提出了“3-3-6”法则，用于界定肝癌早期爆发性复发（early explosive recurrence, EER），以方便后续研究。具体而言，它是指在术后6月内出现的累及3个以上肝段的3个以上的肿瘤。诚然，这条法则的提出具有主观性，但是，其概括了一些术后早期出现肿瘤弥漫播散的肝癌患者的共性，具备一定的推广价值。我们还根据其影像学特征，将EER进一步分为多结节型（MN）和弥漫浸润型（DI）。

图1 肝细胞癌根治切除后早期爆发性复发的典型病例

(A) EER的多结节亚型（MN）    

①，术前MR示一累及II/III/IV段的单发HCC（11.5 cm×8.0 cm），无大血管侵犯（红箭头表示血管瘤）；②，左半肝切除的肿瘤整体标本，病理证实具有MVI阳性的HCC；③和④，术后3.7月复查MRI示多发结节性复发，涉及V/VI/VII/VIII段，多无癌栓形成；⑤，复发后行介入治疗，造影显示多个复发结节（蓝色箭头，红箭头表示血管瘤）。    

(B) EER的弥漫浸润亚型（DI）    

①，术前MR示累及V/VI段的单发HCC（4.3 cm×4.0 cm）；②，肝切除标本，病理证实具有MVI阳性的HCC，主瘤旁边见一个1 cm的卫星灶（黑色箭头）；③和④，术后2.6月行MR示团片状不规则强化区域，累及II、III、V、VII和VIII段（#号和黄色箭头），边界不清晰，可伴有癌栓形成。术区未见肿瘤复发；⑤，复发后行介入治疗，示多个染色结节（蓝色箭头）。 

 DI，弥漫浸润型；EER，早期爆发性复发；HCC，肝细胞癌；MN，多结节型；MR，磁共振；MVI，微血管侵犯；SZ，手术区域。

本研究显示，EER的发生率约为5.5%。尽管大部分EER患者接受了介入治疗、靶向治疗，但EER患者的术后中位生存时间仅有16.9（95% CI: 9.3, 20.4）月，预后较差。

图2 EER患者的Kaplan–Meier生存曲线、治疗过程和高危预测模型

(A) EER患者的中位总生存时间为16.9（95% CI：9.3, 20.4）月。与对照组患者相比，死亡风险增加了48.7（95% CI：19.9, 119.0，p < 0.001）倍。      

(B) 与非-EER复发患者相比，EER患者的风险比为20.1（95% CI：7.9, 51.3，p< 0.001）。    

(C) 根据EER的亚型分组，显示EER患者的疾病过程和治疗模式。    

(D) 基于逻辑回归构建的用于预测术后EER的Nomogram模型。

CI，置信区间；DI，弥漫浸润亚型；EER，早期爆发性复发；Len，仑伐替尼；MN，多结节亚型；NR，未达到；OS，总体生存时间；PD，疾病进展；PD1，抗PD-1单克隆抗体治疗；PR，部分缓解；SD，稳定疾病；Sor，索拉非尼；TACE，经动脉化疗栓塞。

随后，我们对EER患者的临床病理指标进行了分析，与先前的研究一致，肿瘤大小、数目、MVI、GPC3高表达都是术后EER发生的重要危险因素。

采用NanoString转录组分析方法，我们进一步分析了EER患者原发肝癌的免疫微环境特征。结果表明，早期爆发性复发患者呈现出较高的CCL20、NT5E和TDO2转录水平，以及较低的HLA-DQ1转录水平。

本研究提出了EER的临床标准，分析了多个危险因素并构建了nomogram预测模型，同时从免疫微环境的角度对EER的机制做了初步探索，为后续深入理解和研究肝癌EER现象与机制奠定了基础。从研究结果看，肝癌术后EER不仅有肿瘤自身因素（MVI、GPC3），也有微环境中的免疫抑制因素，诸如NT5E、TDO2，都是臭名昭著的免疫负性调节因子。从术前的角度来讲，这些患者可能并不能从手术中获益；从术后的角度来讲，我们的发现有助于识别复发高危人群；而从规划整体治疗策略的角度来讲，我们的研究有助于合理化手术时序，为当前如火如荼的肝癌新辅助或术后辅助研究提供新思路。“大学之道，在明明德，在止于至善”。在探索肝癌治疗“至善”之境的道路上，我们的脚步可能才刚刚开始。

引用本文：

Yan K, Dong W, Li X, Han Z, Li S, Wu G, et al. Early Explosive Recurrence of Hepatocellular Carcinoma after Radical Resection: Risk Factors and Clinical Significance. Cancer Screening and Prevention. 2023;2(4):238-249. doi: 10.14218/CSP.2023.00037.

原文链接：https://www.xiahepublishing.com/2835-3315/CSP-2023-00037

通讯作者：付雍

东方肝胆外科医院肝外五科副主任医师、副教授。

国际/亚太肝胆胰协会会员，中国医师协会外科医师分会门脉高压专家工作组委员，《器官移植杂志》通讯编委。

主要研究方向：肝癌合并门脉癌栓围术期系统治疗的临床研究，小肝综合征发病机制与防治研究，早期肝癌微血管发生、转移的基础及临床研究等。

主持上海市科委医学创新研究专项1项，上海市卫健委面上项目2项。以第一或通讯作者发表SCI论文8篇。

2013年入选首届“孟超优秀青年人才”，2016年入选上海市嘉定区第三批人才领先计划“优秀中青年医师”。

第一作者：闫凯

医学博士，上海长征医院胸外科医师，助教。

中国老年保健协会肝胆胰外科专业委员会会员。 

研究方向：恶性肿瘤的免疫学研究。以第一作者发表SCI及中文核心期刊论文10余篇。

CSP简介

英文期刊Cancer Screening and Prevention (CSP)是由上海长海医院李兆申院士担任总编辑﹑华誉出版社（Xia & He Publishing Inc.）出版的癌症筛查与预防研究期刊。

CSP致力于促进各种癌症筛查和预防的新理念和技术的发展，建立一个癌症筛查领域前沿交流的学术平台，期刊领域涵盖癌症流行病学、早期诊断、筛查、预防、生物标志物，以及各种癌症（尤其胃肠道癌症）有关新设备和技术的研究与开发，促进跨学科合作。

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