北京时间2024年4月23日，深圳大学医学部许兴智教授团队与山东大学汪兆琦教授团队合作共同在国际学术期刊PNAS发表题为“PARP1 UFMylation ensures the stability of stalled replication forks”的研究成果。

这是继许兴智教授团队在2019年率先诠释UFM1修饰在DNA损伤应答（DDR）中促进DDR核心激酶ATM活化的分子机制后，在国际上首次揭示了UFM1修饰在维持被阻滞复制叉的稳定性的作用机理，从而维持基因组的稳定性。

基因组DNA的高保真复制和合适的DNA复制胁迫应答是维持基因组稳定性和细胞增殖的根本保障，其异常与大多数肿瘤的发生和发展密切相关，因此，其调控网络也是肿瘤治疗的核心靶标。作为2004年才被发现的最新型类泛素修饰—UFM1修饰（UFMylation）,至今发现的修饰底物非常有限，被证明在胚胎发育、内质网稳态、蛋白质量控制、DDR等生命活动中起重要作用，但在DNA复制胁迫应答中的功能有待挖掘。

在该研究中，许教授团队发现UFMylation缺陷导致复制胁迫子下被阻滞的复制叉不稳定和染色体畸变率显著升高，进一步发现多聚(ADP -核糖)聚合酶PARP1的548位赖氨酸（K548）发生UFM1修饰，该修饰促进PARP1的酶性活化和在复制叉上的招募、细胞周期检验点激酶CHK1的激活和核酸酶MRE11到被阻滞复制叉的招募，进而促进BRCA1/2缺陷细胞中核酸酶MRE11对被阻滞复制叉的降解，而在BRCA1/2正常细胞中促进被阻滞复制叉重启，维持基因组稳定。肺癌病人的肿瘤细胞突变PARP1(F553L)展现出与UFMylation缺陷PARP1(K548R)相似的细胞表型。该研究成果揭示了UFM1修饰维持被阻滞复制叉稳定和基因组完整的作用机理，为基因组不稳定相关疾病的诊治提供了新的潜在策略。

据了解，浙江大学刘婷教授同期在Nat Chem Biol杂志发文，揭示了UFL1催化PTIP的UFM1修饰，从而维持被阻滞复制叉的稳定性。（见本期推送一条）

该研究依托深圳大学广东省基因组稳定性与疾病防治重点实验室平台，获得了国家自然科学基金、国家重点研发计划、深圳科技创新委员会项目和广东省“珠江人才计划”引进高层次人才的资助。

深圳大学医学部博士生龚亚民、助理教授王志峰和山东大学微生物技术研究院的助理研究员宗文为共同第一作者，许兴智教授和汪兆琦教授为共同通讯作者，深圳大学为第一作者和通信作者单位。

相关论文信息：

https://doi.org/10.1073/pnas.2322520121

许兴智课题组长期致力于DNA损伤应答、DNA复制应激、基因组稳定性及相关疾病如肿瘤的研究，并开发靶向基因组稳定性的抗癌先导化合物，是我国DNA修复领域的核心召集人。

在Mol Cell、PNAS、NAR、JMC等国际主流杂志发表SCI论文130余篇；主编《肿瘤生物学导论》（科学出版社，2014）；2010年创办并连续主办DNA损伤应答与人类疾病国际研讨会（www.isDDRHD.com）年会系列并成为有国际影响力的品牌会议。欢迎具有细胞分子生物学、肿瘤生物学、化学生物学等相关背景的学生、博士后加盟。

课题组详细信息请见网站https://med.szu.edu.cn/Item/336.aspx